核药RDC的中国故事，还有几座山要翻？

2023年7月，韩国生物医药公司SK Biopharmaceuticals提出了新的战略规划，其中包括建设放射性药物疗法（RPT）的模式和平台，争取成为亚洲和美国的主要RPT公司之一。

整整一年后，SK Biopharmaceuticals与一家中国核药Biotech——辐联科技，达成了交易总额为5.715亿美元的合作。辐联科技授予SK Biopharmaceuticals对于FL-091放射性药物在全球范围内进行临床研究、开发、生产和商业化的独家权利，针对靶向神经降压素受体1型（NTSR1）阳性的癌症，SK公司还对辐联科技其他预选的RDC项目拥有优先谈判权。

今年以来，全球范围内的核药合作与交易不断，以MNC与Biotech达成的收购、投资或共同开发为主，或是国内核药公司之间的合作，而辐联与SK Biopharmaceuticals的BD，则是中国核药公司的首次license-out。

辐联虽然成立时间不算久，却早已是一家全球性公司。除本土之外，辐联扎根欧洲，在这个核药政策最完善、产业链最成熟的地区快速生长，搭建了包括早研、采购、物流、临床开发在内的团队，对全球的研发、临床和供应链进行了布局。

2022年底，辐联曾以2.45亿美元的价格收购位于美国新泽西州的Focus-X Therapeutics，以补充在多肽领域的技术平台和产品管线，其中就包括潜在可用于治疗胰腺癌的神经降压素受体1型（NTSR1）靶向肽——这正是此次liccense-out的主角。NTSR1可调节神经肽激素神经紧张素在胃肠系统中的作用，NTSR1的过度表达与结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌以及头颈癌等有关，使其成为一个在诊断成像和放射性配体治疗方面具有前景的靶点。

完成收购后，Focus-X Therapeutics的创始人刘发博士成为辐联科技首席科学官。今年6月，刘发博士在2024年SNMMI（核医学和分子影像学会）年会汇报了NTSR1（FL-091）的积极临床前数据。该螯合放射性同位素的载体展现出了良好的生物分布特性和优异的抗肿瘤活性。研究表明不同适应症的 NTSR1 阳性率从 10.71% 到 54.29% 不等，其中头颈癌的阳性率最高，结直肠癌的H评分最高。

来源：辐联科技官网

目前国内在研核药管线前三靶点（PSMA、FAP、HER2）占比较高，适应症大多局限在前列腺癌和神经内分泌肿瘤。辐联的FL-091显然具有差异化优势，且根据辐联展示的数据，FL-091与另一款NTSR1靶向放射性配体（3B Pharmaceuticals的3BP-227）进行了对比，表现出显著增强的NTSR1结合亲和力，拮抗活性更高。因此，不难理解想要大力发展RPT的SK Biopharmaceuticals迅速相中这款临床前产品。

过去几年的ADC出海为中国Biotech开启了新的篇章，有了辐联的这一license-out交易，RDC出海也开始令人企盼，但RDC和ADC，可能是完全不同的故事。

核药，为什么要去韩国？

SK Biopharmaceuticals着力发展RPT是有迹可循的。事实上，韩国的核医学起步很早，1990年代末至2000年代初，韩国政府就开始投资核医学基础设施和人才培养，2005年国民健康保险开始覆盖PET/CT癌症诊断，极大促进了市场发展。根据国际原子能机构（IAEA）的数据，韩国在2019年时每百万人口拥有的PET/CT设备就已达到约4.8台，对比之下，中国预计到2030年这一数字约为2.43台。

2010年代起，韩国开始自主研发新型放射性药物，并开始向海外出口放射性药物和相关技术，出口地或授权地包括日本、美国、俄罗斯，以及中国。2018年，韩国最大的放射性药物公司DuChemBio与东诚药业签署协议，后者在中国开展协议许可产品“[18F]氟丙基甲酯基托烷注射液”的开发、注册、制造和销售。

不过，韩国的核药发展虽久，但长期着重于诊断性核药，直到近几年大力增加治疗性核药的投入，并给予政策支持：2019年，韩国食品药品安全部（MFDS）引入了针对创新治疗性核药的快速审批通道，对于被认定为突破性治疗的核药，审批时间可以从标准的12个月缩短到最快6个月。同时，韩国加强了与美国FDA、欧洲EMA等机构的合作，在特定情况下承认其他主要监管机构的审评结果。

2020年，韩国MFDS批准了首款治疗性核药Lutathera，并于2022年3月开始由医疗保险覆盖，用于不可切除和高分化生长抑素受体阳性晚期和/或转移性胃肠神经内分泌肿瘤（GI-NET）的成年患者三线治疗。2024年5月，韩国MFDS批准了Pluvicto上市。

某种程度上看，国内核药发展和韩国有相同处境：进入临床试验阶段的国内企业的核药项目数量不多，并多为分子功能显像的诊断用途，治疗性核药项目较少。但一大差别是，Lutathera、Pluvicto这两款重要的核药一直未能进入中国市场。

国内的另一大限制因素是医用同位素的生产。这是核药最重要的原料，主要通过反应堆或加速器辐照后，经过一系列放化分离手段获得。国内，除少量I-131和Lu-177外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口。

而对比看，韩国能够主要生产的医用同位素包括Tc-99m、F-18、I-131、Lu-177等，韩国原子能研究院（KAERI）还开发了不使用高浓缩铀的Mo-99生产技术。这种自主生产能力为韩国核医学产业的发展提供了重要支撑，也增强了韩国在国际核医学市场中的竞争力。此外，韩国也与美国、加拿大等国家有同位素供应相关的合作协议。

SK Biopharmaceuticals的重要投资者、美国核创新公司TerraPower，拥有生产医用同位素Ac-225的技术。Ac-225是最有前途的放射性核素原料之一，不仅10天的半衰期长于Lu-177，同时其释放的α射线穿透性更弱、杀伤能力更强，如果配体靶向能力得当，这意味着相关药物具备疗效更好、安全性更优的可能性，目前Ac-225的需求已远远超出供给。

因此，韩国发展核药的条件可以说是更为成熟的。此外，韩国医疗体系成熟与规范程度媲美发达市场。从监管的分类、步骤、要求标准来看，韩国的医疗监管体系与日本、美国最为接近。韩国的临床试验也有较高的国际认可度，有利于产品进入更广阔、付费能力更强的欧美市场。

RDC，只有出海一条路？

目前市场对治疗性核药，以及未来RDC前景的展望主要来自诺华的两款核药Lutathera和Pluvicto的优异销售数据。2024年上半年，这两款核药继续为诺华贡献增量：Pluvicto销售额同比增长45%达到6.55亿美元，Lutathera销售额同比增长16%达到3.44亿美元。

但Pluvicto等核药的靓丽成绩，需要专门的运输、流通网络配套。Pluvicto本身的保质期在5天左右，生产到运输过程中，任何不确定性都可能带来断供的风险。

根据美国核药房代表企业Cardinal Health官网数据，其拥有超过130家核药房，逾30台回旋加速器，能向全美95%以上医疗机构提供3小时内配送服务的供应链能力。

国内核药房仍然十分稀少，主要包括中国同辐的17家核药房、东诚药业的14家核药房，以及欣科医药也拥有7家核药房。核药房建设需要大量资金，建设周期基本在3年，单个核药房的投资超过4000万元，年营收千万元左右才可达到盈亏平衡。

2022年，智核生物在苏州建立了一座获得乙级资质的核药房，乙级资质的获取前后耗费了一年半的时间，因为要求很高：建筑独栋、不能临水源、周边不能有居民、设计和审批上也都有一些规范。目前乙级资质的核药房已经可以满足公司研发及部分生产，但是后期治疗性药物上市获批后，大规模的商业化生产需要甲级资质的核药房，而甲级资质要求只会更高。据了解，目前全国可能只有四川和浙江两地有能达到甲级要求的放射性药物生产场地。

在这种高壁垒、高成本的投入下，RDC的价格必然是高昂的。仍以Pluvicto为例，每剂Pluvicto的价格在42,000到50,000美元之间，标准疗程包括6剂。尽管在美国Medicare和许多商保都覆盖Pluvicto，但可能有特定的条件和共付额，例如Medicare Part B之下，患者使用Pluvicto通常需要支付20%的共付额，考虑到Pluvicto的定价，这个共付额依然是一笔不小的开支。

目前Pluvicto获批适应症是PMSA阳性的雄激素受体通路抑制剂及基于紫杉烷化疗治疗后的转移性趋势抵抗前列腺癌（mCRPC）。mCRPC治疗选择一直有限，此前的3期VISION临床试验中，针对mCRPC患者使用Pluvicto+标准疗法的中位总生存期为15.3个月，而对照组为11.3个月，中位总生存期延长4个月。也就是说，Pluvicto解决了一些急切的临床需求，但临床获益情况相对有限。

“现阶段看，RDC的疗效并不是治愈性的，在国内对这种药物的价格接受程度上限在10万元人民币左右，再结合国内可以提供核素治疗病床的数量，治疗性RDC在国内的天花板还是比较低的。”有投资人表示。

全球现有一百多种诊断和治疗用RDC新药处于临床试验及申请上市阶段，尤其以诺华为代表，布局靶点GPCR、FAP、PSMA，靶向整合素α-v、β-3/β-5等，适应症覆盖乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌等。

国内来看，诊断用RDC管线仍然占多数，有少数公司在开发诊疗一体化RDC。一般认为，RDC的市场想象力在于治疗性核药。

对于出海热门的ADC领域，国内企业在ADC研发流程上是具有明显优势的。ADC抗体、、linker三个部分需要反复试验平衡，并针对不同的肿瘤、不同的组织组合，国内企业可以充分利用积累的经验与工程师红利。MNC期望的技术平台、临床数据，以及在生产制造上的耐心，是国内企业所拥有与擅长的。

而在RDC领域，中国不管是在核药整体的基础设施与上游建设，还是在药物开发的突破与探索上，中国RDC创新都仍处于初级阶段。

因此，RDC出海和ADC出海很难做类比。一方面，从MNC寻求的标的可以看出，治疗用RDC是主要交易对象，国内的RDC药物管线供给不会像ADC那样充足，短期不会出现对外BD交易案例井喷的场面；另一方面，治疗用RDC药物在国内的临床应用空间暂时有限，不同于ADC，中国Biotech的RDC商业化前景要依靠海外市场，出海可能是必走的道路。

不过，随着诊断设备普及、核素原料生产与技术水平提升，以及研发技术指导原则发布及监管政策驱动，还有可以看到恒瑞等国内巨头躬身入局，诺华在中国建设核药生产基地释放原研RDC逐步进入中国市场的信号，辐联等新锐Biotech崛起，中国的核药市场在走向新的阶段。到那时，RDC的中国故事或许才能真正展开。